Complexo mTOR 2 (mTORC2) é um complexo proteico agudamente insensível à rapamicina formado pela serina/treonina quinase [en] mTOR que regula a proliferação celular e sobrevivência, migração celular e remodelação do citoesqueleto.^[1] O complexo em si é bastante grande, consistindo em sete subunidades proteicas. A subunidade catalítica mTOR, proteína contendo domínio DEP interagindo com mTOR ( DEPTOR), letal em mamíferos com proteína sec-13 8 ( mLST8, também conhecida como GβL) e o complexo TTI1/TEL2 [en] são compartilhados tanto pelo mTORC2 quanto pelo mTORC1 [en]. O companheiro de mTOR insensível à rapamicina ( RICTOR), a proteína 1 de interação com a proteína quinase ativada por estresse em mamíferos (mSIN1 [en]) e a proteína observada com rictor 1 e 2 (Protor1/2) só podem ser encontradas no mTORC2.^[2][3] Rictor demonstrou ser a proteína de suporte para a ligação do substrato ao mTORC2.^[4]

Função

Embora menos compreendido que o mTORC1, o mTORC2 demonstrou responder a fatores de crescimento e modular o metabolismo celular e a sobrevivência celular, graças à sua ativação da quinase de sobrevivência Akt [en].^[5] A ativação do mTORC2 por fatores de crescimento é feita através da promoção da associação mTORC2-ribossomo de maneira dependente de PI3K.^[6] O complexo também desempenha um papel como um importante regulador na organização do citoesqueleto de actina através da sua estimulação de fibras de estresse de F-actina, paxilina, paxilina, RhoA, Rac1, Cdc42 e proteína quinase C α ( PKCα).^[7]

O mTORC2 também regula a proliferação celular e o metabolismo, em parte através da regulação de IGF-IR, InsR, Akt/PKB [en] e da proteína quinase induzida por soro e glicocorticoides SGK [en]. O mTORC2 fosforila a serina/treonina proteína quinase Akt/PKB [en] em um resíduo de serina S473, bem como no resíduo de serina S450. A fosforilação da serina estimula a fosforilação de Akt em um resíduo de treonina T308 pela PDK1 [en] e leva à ativação total de Akt.^[8][9] A curcumina inibe ambos prevenindo a fosforilação da serina.^[10] Além disso, a atividade do mTORC2 tem sido implicada na regulação da autofagia^[11][12] (macroautofagia^[13] e autofagia mediada por chaperonas [en]).^[14] Adicionalmente, o mTORC2 tem atividade de tirosina quinase e fosforila o IGF-IR e o receptor de insulina nos resíduos de tirosina Y1131/1136 e Y1146/1151, respectivamente, levando à ativação total de IGF-IR e InsR.^[15]

A localização precisa do mTORC2 dentro das células ainda não é clara. Alguns achados baseados em sua atividade apontam para endomembranas celulares, como as das mitocôndrias, como um possível local do mTORC2,^[6] enquanto outros sugerem que o complexo poderia estar localizado adicionalmente na membrana plasmática; no entanto, isso pode ser devido à sua associação com Akt.^[16] Não está claro se essas membranas exibem atividade de mTORC2 no contexto celular, ou se esses pools contribuem para a fosforilação de substratos de mTORC2.^[17]

Em neurônios e neutrófilos, o mTORC2 facilita a polimerização da actina.^[18][19][20] Camundongos com mTORC2 reduzido têm plasticidade sináptica e memória deficientes.^[18]

Regulação e sinalização

O mTORC2 parece ser regulado por insulina, fatores de crescimento e soro.^[21] Em contraste com o TORC1, que é principalmente estimulado por nutrientes, o TORC2 é principalmente estimulado por fatores de crescimento.^[22] Originalmente, o mTORC2 foi identificado como uma entidade insensível à rapamicina, uma vez que a exposição aguda à rapamicina não afetou a atividade do mTORC2 ou a fosforilação de Akt.^[8] No entanto, estudos subsequentes mostraram que, pelo menos em algumas linhagens celulares, a exposição crônica à rapamicina, embora não afete os mTORC2s pré-existentes, promove a inibição pela rapamicina das moléculas livres de mTOR, inibindo assim a formação de novos mTORC2.^[23] O mTORC2 pode ser inibido pelo tratamento crônico com rapamicina in vivo, tanto em células cancerígenas quanto em tecidos normais, como o fígado e o tecido adiposo.^[24][25] Torin-1 [en] também pode ser usado para inibir o mTORC2.^[13][26]

Papel na doença

Como o mTORC2 desempenha um papel crucial na regulação metabólica, ele pode estar ligado a muitas patologias humanas. A desregulação da sinalização de mTOR, incluindo mTORC2, afeta a transdução do sinal de insulina e, portanto, pode interromper suas funções biológicas e levar a distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus tipo 2.^[39] Em muitos tipos de câncer humano, a hiperativação do mTORC2 causada por mutações e amplificações aberrantes dos componentes centrais do mTORC2 é frequentemente observada.^[40] No nível metabólico, a ativação do mTORC2 estimula processos relacionados à alteração do metabolismo da glicose em células cancerígenas, conhecidos como efeito Warburg.^[41] A lipogênese mediada pelo mTORC2 tem sido associada à promoção do carcinoma hepatocelular através da estimulação da síntese de glicerofosfolipídios [en] e esfingolipídios.^[42]

Embora o mTORC2 seja agudamente insensível à rapamicina, o tratamento crônico com rapamicina anula a sinalização do mTORC2, levando à resistência à insulina e intolerância à glicose.^[1][43][12] Em contraste, a administração dietética de Torin1, um inibidor duplo de mTORC1/2, resultou em vida prolongada em D. melanogaster sem redução na fertilidade^[44] e a haploinsuficiência de Akt, um alvo a jusante do mTORC2, estendeu a vida útil em camundongos.^[45]

As vias do mTORC2 desempenham um papel crucial na patogênese da fibrose pulmonar, e inibidores de seu sítio ativo, como o sapanisertib [en] (MLN-0128), têm potencial no tratamento desta doença e doenças pulmonares fibróticas semelhantes.^[46]

A atividade crônica do mTORC2 pode desempenhar um papel no lúpus eritematoso sistêmico prejudicando a função dos lisossomos.^[47]

Estudos utilizando camundongos com perda tecido-específica de Rictor, e portanto mTORC2 inativo, descobriram que o mTORC2 desempenha um papel crítico na regulação da homeostase da glicose. A interrupção específica do fígado do mTORC2 através da deleção hepática do gene Rictor leva à intolerância à glicose, resistência hepática à insulina, diminuição da lipogênese hepática e diminuição da vida útil masculina.^{[48][49][50][51][52]} A interrupção específica do tecido adiposo do mTORC2 através da deleção de Rictor pode proteger contra uma dieta rica em gordura em camundongos jovens,^[53] mas resulta em esteatose hepática e resistência à insulina em camundongos mais velhos.^[54] O papel do mTORC2 no músculo esquelético demorou para ser descoberto, mas a perda genética de mTORC2/Rictor no músculo esquelético resulta em diminuição da captação de glicose estimulada por insulina e resistência aos efeitos de um inibidor da quinase mTOR na resistência à insulina, destacando um papel crítico para o mTOR na regulação da homeostase da glicose neste tecido.^[55][56][57] A perda de mTORC2/Rictor nas células beta pancreáticas resulta em redução da massa de células beta e secreção de insulina, e hiperglicemia e intolerância à glicose.^[58] A atividade do mTORC2 no hipotálamo de camundongos aumenta com a idade, e a deleção de Rictor em neurônios hipotalâmicos promove obesidade, fragilidade e menor vida útil em camundongos.^[59]

Referências

Ligações externas

• MeSH TOR+complex+2 na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, Medical Subject Headings (MeSH)

• Portal da biologia