Saúde
Fosfolipase D
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| Fosfolipase D | |
|---|---|
| Indicadores | |
| Símbolo | PLDc |
| Pfam | PF03009 |
| InterPro | IPR001736 |
| SMART | SM00155 |
| PROSITE | PDOC50035 |
| SCOP | 1byr |
| CDD | cd00138 |
| Família OPM | 118 |
| Proteína OPM | 3rlh |
| Fosfolipase D | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Indicadores | |||||||
| Número EC | 3.1.4.4 | ||||||
| Número CAS | 9001-87-0-- | ||||||
| Bases de dados | |||||||
| IntEnz | IntEnz | ||||||
| BRENDA | BRENDA | ||||||
| ExPASy | NiceZyme | ||||||
| KEGG | KEGG | ||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||
| PRIAM | PRIAM | ||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||
| Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||
| |||||||
Fosfolipase D (PLD) é uma enzima sensível a anestésicos[1] e mecanossensível[2] da superfamília de proteínas fosfolipase que catalisa a hidrólise de fosfolipídios de membrana.
A reação canônica é:
As fosfolipases ocorrem amplamente em bactérias, leveduras, plantas, animais e vírus.[3][4] O principal substrato da PLD é a fosfatidilcolina, que ela hidrolisa para produzir o lipídio de membrana ácido fosfatídico (PA) e colina solúvel em um processo dependente de colesterol denominado apresentação de substrato [en].[2]
As plantas codificam numerosas isoenzimas PLD, com pesos moleculares variando de aproximadamente 90 a 125 kDa.[5] Em mamíferos, seis isoenzimas PLD (PLD1–PLD6) são expressas.[6] PLD1 [en] e PLD2 [en] são as mais bem caracterizadas, responsáveis pela hidrólise clássica de fosfatidilcolina e sinalização de PA.[6] Outras isoformas, como PLD3 [en] e PLD4 [en], funcionam como nucleases endolisossomais em vez de fosfolipases, refletindo a diversificação da superfamília PLD.[5]
A atividade da fosfolipase D desempenha papéis essenciais no tráfego de membrana [en], reorganização do citoesqueleto, endocitose mediada por receptor [en], exocitose, migração celular e vias de transdução de sinal mais amplas.[7] Além de suas funções catalíticas bem estabelecidas, as enzimas PLD são cada vez mais reconhecidas como reguladores chave da dinâmica da membrana e sinalização celular além da hidrólise de lipídios. O ácido fosfatídico gerado pela PLD não apenas atua como um lipídio de sinalização em si, mas também serve como um precursor para a biossíntese de outros segundos mensageiros lipídicos, incluindo diacilglicerol (DAG) e ácido lisofosfatídico (LPA).[8] O ácido fosfatídico pode recrutar e regular diretamente uma variedade de proteínas efetoras a jusante, integrando assim a atividade da PLD em processos celulares complexos, como sinalização mTOR, detecção de curvatura de membrana [en] e tráfego vesicular [en].[8] Além dessas funções, as enzimas PLD contribuem para definir o limiar de sensibilidade à anestesia e força mecânica.[1][2]
A desregulação da PLD tem sido implicada em várias condições fisiopatológicas, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, câncer,[9] diabetes mellitus e doenças autoimunes.[7]
Descoberta
A atividade do tipo PLD foi relatada pela primeira vez em 1947 por Donald J. Hanahan e I.L. Chaikoff.[7] Não foi até 1975, no entanto, que o mecanismo de ação hidrolítico foi elucidado em células de mamíferos. Isoformas vegetais de PLD foram purificadas pela primeira vez a partir de repolho e mamona; PLDα foi finalmente clonada e caracterizada a partir de uma variedade de plantas, incluindo arroz, milho e tomate.[7] PLDs vegetais foram clonadas em três isoformas: PLDα, PLDβ e PLDγ.[10] Mais de meio século de estudos bioquímicos implicaram a fosfolipase D e a atividade de PA em uma ampla gama de processos fisiológicos e doenças, incluindo inflamação, diabetes, fagocitose, sinalização neuronal e cardíaca, e carcinogênese.[11]
Função fisiológica
Estritamente falando, a fosfolipase D é uma transfosfatidilase: ela media a troca de grupos polares covalentemente ligados a lipídios de membrana [en]. Utilizando água como nucleófilo, esta enzima catalisa a clivagem [en] da ligação fosfodiéster em fosfolipídios estruturais, como fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina.[5] Os produtos desta hidrólise são o lipídio ligado à membrana ácido fosfatídico (PA) e colina, que se difunde no citosol. Como a colina tem pouca atividade de segundo mensageiro, a atividade da PLD é principalmente transduzida pela produção de PA.[9][12] O PA está fortemente envolvido na transdução de sinal intracelular.[13]
Além disso, alguns membros da superfamília PLD podem empregar álcoois primários, como etanol ou 1-butanol, na clivagem do fosfolipídio, catalisando efetivamente a troca do grupo polar do lipídio.[5][10] Outros membros desta família são capazes de hidrolisar outros substratos fosfolipídicos, como cardiolipina, ou mesmo a ligação fosfodiéster que constitui a espinha dorsal do DNA.[6]
Ácido fosfatídico
Muitas das funções celulares da fosfolipase D são mediadas pelo seu principal produto, o ácido fosfatídico (PA). O PA é um fosfolipídio carregado negativamente, cujo pequeno grupo polar promove a curvatura da membrana [en].[6] Pensa-se, assim, que facilita a fusão membrana-vesícula e a fissão de uma maneira análoga à endocitose mediada por clatrina [en].[6] O PA também pode recrutar proteínas que contêm seu domínio de ligação [en] correspondente, uma região caracterizada por regiões ricas em aminoácidos básicos. Além disso, o PA pode ser convertido em uma série de outros lipídios, como ácido lisofosfatídico (lyso-PA) ou diacilglicerol, moléculas de sinalização que têm uma infinidade de efeitos nas vias celulares a jusante.[10] O PA e seus derivados lipídicos estão implicados em inúmeros processos biológicos que incluem tráfego de vesículas intracelulares, endocitose, exocitose, dinâmica do citoesqueleto de actina, proliferação celular, diferenciação e migração celular.[6]
A PLD de mamíferos interage diretamente com quinases como PKC, ERK [en], TYK e controla a sinalização, indicando que a PLD é ativada por essas quinases.[14] Como a colina é muito abundante na célula, a atividade da PLD não afeta significativamente os níveis de colina, e é improvável que a colina desempenhe qualquer papel na sinalização.
O ácido fosfatídico, como uma molécula de sinalização, atua recrutando esfingosina quinase 1 [en] (SK1) para as membranas. O PA tem vida extremamente curta e é rapidamente hidrolisado pela enzima fosfatidato fosfatase [en] para formar diacilglicerol (DAG). O DAG também pode ser convertido em PA pela diacilglicerol quinase [en] (DAG quinase). Embora PA e DAG sejam interconvertíveis, eles não agem nas mesmas vias metabólicas. Estímulos que ativam a PLD não ativam enzimas a jusante do DAG e vice-versa.
É possível que, embora PA e DAG sejam interconvertíveis, grupos separados de lipídios de sinalização e não sinalização possam ser mantidos. Estudos sugeriram que a sinalização de DAG é mediada por DAG poli-insaturado, enquanto o PA derivado de PLD é monoinsaturado ou saturado [en]. Assim, o PA saturado/monoinsaturado funcional pode ser degradado hidrolisando-o para formar DAG saturado/monoinsaturado não funcional, enquanto o DAG poli-insaturado funcional pode ser degradado convertendo-o em PA poli-insaturado não funcional.[15][16][17]
Estrutura e mecanismo
As PLDs vegetais e animais têm uma estrutura molecular consistente, caracterizada por sítios de catálise cercados por uma variedade de sequências regulatórias.[5] O sítio ativo das PLDs consiste em quatro sequências de aminoácidos altamente conservadas (I-IV), das quais os motivos [en] II e IV são particularmente conservados. Esses domínios estruturais contêm a sequência peptídica catalítica distintiva HxKxxxxD (HKD), onde H, K e D são os aminoácidos histidina (H), lisina (K), ácido aspártico (D), enquanto x representa aminoácidos não conservativos.[5][6] Esses dois motivos estruturais HKD conferem atividade hidrolítica à PLD e são críticos para sua atividade enzimática tanto in vitro quanto in vivo.[6][11] A hidrólise da ligação fosfodiéster ocorre quando essas sequências HKD estão na proximidade correta.
Proteínas humanas contendo este motivo incluem:
A PLD que hidrolisa fosfatidilcolina (PC) é um homólogo da cardiolipina sintase,[18][19] fosfatidilserina sintase [en], PLDs bacterianas e proteínas virais [en]. Cada uma dessas parece possuir uma duplicação de domínio que é aparente pela presença de dois motivos estruturais HKD contendo resíduos [en] de histidina, lisina e asparagina bem conservados que podem contribuir para o ácido aspártico do sítio ativo. Uma endonuclease de Escherichia coli (nuc) e proteínas semelhantes parecem ser homólogos da PLD, mas possuem apenas um desses motivos.[20][21][22][23]
Os genes PLD codificam adicionalmente domínios regulatórios altamente conservados: a sequência consenso phox [en] (PX), o domínio de homologia pleckstrin [en] (PH) e um sítio de ligação para fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2).[4]
Mecanismo de catálise
A hidrólise catalisada por PLD ocorre através de um mecanismo "ping-pong" de dois estágios. Neste esquema, um resíduo de histidina de um motivo HKD ataca primeiro nucleofilicamente o átomo de fósforo do substrato fosfolipídico. Funcionando como um nucleófilo, a porção imidazol da histidina forma uma ligação covalente transitória com o fosfolipídio, gerando um intermediário fosfohistidina-fosfatidato de vida curta. Uma segunda histidina então ativa uma molécula de água para a hidrólise fácil da ligação fosfohistidina, regenerando o sítio ativo e liberando ácido fosfatídico.[8][5][13] Resíduos de lisina auxiliam na coordenação do fosfato do substrato.[8] Estudos estruturais mostraram que o sítio ativo é pré-organizado para permitir o ataque nucleofílico e confirmaram a presença de um intermediário fosfohistidina via captura covalente em estruturas cristalinas.[8] A flexibilidade conformacional próxima ao sítio ativo pode ser necessária para permitir acesso eficiente ao substrato e catálise.[8]
Especificidade do substrato
As PLDs de mamíferos são seletivas para fosfatidilcolina. Embora resíduos conservados que contatam o esqueleto de glicerol e as cadeias de acila tenham sido identificados, nenhum resíduo único explica totalmente a especificidade da colina.[8] A modelagem estrutural indica que rearranjos conformacionais do sítio ativo podem ser necessários para acomodar e posicionar a fosfatidilcolina para catálise.
Mecanismo de ativação
Para PLD2 de mamíferos, a base molecular da ativação é a apresentação de substrato [en]. A enzima é sequestrada inativa em microdomínios lipídicos ricos em esfingomielina, mas esgotados de seu substrato PC.[24] Um aumento local em PIP2 ou diminuição no colesterol faz com que a enzima se transloque para microdomínios PIP2 [en] próximos ao seu substrato PC. A PLD é, portanto, ativada principalmente pela localização dentro da membrana plasmática, em vez de mudança conformacional [en]. Esses domínios lipídicos podem ser interrompidos por anestésicos[1] ou força mecânica.[24] A PLD também pode sofrer uma mudança conformacional após a ligação de PIP2, mas isso não foi demonstrado experimentalmente.
Isoformas
Duas principais isoformas de fosfolipase D foram identificadas em células de mamíferos: PLD1 [en] e PLD2 [en] (53% de homologia de sequência),[25] cada uma codificada por genes distintos.[6] A atividade da PLD parece estar presente na maioria dos tipos celulares [en], com as possíveis exceções de leucócitos periféricos [en] e outros linfócitos.[11] Ambas as isoformas de PLD requerem fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) como cofator para atividade.[6] PLD1 e PLD2 exibem diferentes localizações subcelulares [en] que mudam dinamicamente no curso da transdução de sinal. A atividade da PLD foi observada dentro da membrana plasmática, citosol, retículo endoplasmático (ER) e complexo de Golgi.[11]
| Fosfolipase D1, específica para fosfatidilcolina | |
|---|---|
| Indicadores | |
| Símbolo | PLD1 |
| HUGO | 9067 |
| Entrez | 5337 |
| OMIM | 602382 |
| RefSeq | NM_002662 |
| UniProt | Q13393 |
| Outros dados | |
| Número EC | 3.1.4.4+ |
| Locus | Cr. 3 q26{{{locus_dado_suplementar}}} |
PLD1
PLD1 [en] é uma proteína de 120 kDa que está localizada principalmente nas membranas internas das células. Está presente principalmente no complexo de Golgi, endossomos, lisossomos e grânulos secretores.[6] Após a ligação de um estímulo extracelular, PLD1 é transportada para a membrana plasmática. A atividade basal de PLD1 é baixa, no entanto, e para transduzir o sinal extracelular, ela deve primeiro ser ativada por proteínas como Arf [en], Rho [en], Rac [en] e proteína quinase C.[6][9][12]
| Fosfolipase D2 | |
|---|---|
| Indicadores | |
| Símbolo | PLD2 |
| HUGO | 9068 |
| Entrez | 5338 |
| OMIM | 602384 |
| RefSeq | NM_002663 |
| UniProt | O14939 |
| Outros dados | |
| Número EC | 3.1.4.4 |
| Locus | Cr. 17 p13.3{{{locus_dado_suplementar}}} |
PLD2
Em contraste, PLD2 é uma proteína de 106 kDa que se localiza [en] principalmente na membrana plasmática, residindo em jangadas lipídicas [en] de membrana leve.[5][9] Ela tem alta atividade catalítica intrínseca e é apenas fracamente ativada pelas moléculas acima.[5]
Regulação
Além de divergir na atividade intrínseca com suas diferentes isoformas, a PLD é extensivamente regulada alostericamente por hormônios, neurotransmissores, lipídios, pequenas GTPases monoméricas [en] e outras pequenas moléculas que se ligam aos seus domínios de ligação correspondentes na enzima.[5] Na maioria dos casos, a transdução de sinal é mediada pela produção de ácido fosfatídico, que funciona como um mensageiro secundário.[5]
Fosfolipídios específicos são reguladores da atividade da PLD em células vegetais e animais.[7][5] A maioria das PLDs requerem fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) como cofatores para atividade.[4][5] PIP2 e outros fosfoinositídeos são importantes modificadores da dinâmica do citoesqueleto e transporte de membrana e podem trafegar PLD para seu substrato PC.[26] PLDs reguladas por esses fosfolipídios estão comumente envolvidas na transdução de sinal intracelular.[5] Sua atividade depende da ligação desses fosfoinositídeos perto do sítio ativo.[5] Em plantas e animais, este sítio de ligação é caracterizado pela presença de uma sequência conservada de aminoácidos básicos e aromáticos.[5][13] Em plantas como Arabidopsis thaliana, esta sequência é constituída por um motivo RxxxxxKxR juntamente com sua repetição invertida [en], onde R é arginina e K é lisina. Sua proximidade ao sítio ativo garante alto nível de atividade de PLD1 [en] e PLD2 [en], e promove a translocação de PLD1 para membranas alvo em resposta a sinais extracelulares.[5]
Regulação basal
A atividade intrínseca da PLD difere entre suas isoformas conhecidas. PLD1 [en] e PLD2 [en] de mamíferos, por exemplo, exibem atividades basais diferentes, apesar da alta conservação de sequência. PLD1 requer ativação por fatores proteicos como Arf [en], Rho ou proteína quinase C, enquanto PLD2 é constitutivamente ativa.[8] Diferenças estruturais perto do túnel do sítio ativo explicam essa disparidade: na PLD2, um segmento correspondente aos resíduos 687–696 dobra-se em uma hélice alfa, ampliando a entrada do substrato; na PLD1, os resíduos homólogos formam um loop flexível ocluindo o túnel.[8] O deslocamento de um loop adjacente parcialmente conservado pela hélice da PLD2 pode contribuir ainda mais para a regulação específica da isoforma. Em plantas (por exemplo, PLDα), observa-se um bloqueio conformacional semelhante do sítio ativo por uma hélice autoinibitória.[8]
Domínio C2
O cálcio atua como um cofator em isoformas de PLD que contêm o domínio C2 [en]. A ligação de Ca2+ ao domínio C2 leva a mudanças conformacionais [en] na enzima que fortalecem a ligação enzima-substrato, enquanto enfraquecem a associação com fosfoinositídeos. Em algumas isoenzimas vegetais, como PLDβ, o Ca2+ pode ligar-se diretamente ao sítio ativo, aumentando indiretamente sua afinidade pelo substrato fortalecendo a ligação do ativador PIP2.[5]
Domínio PX
Pensa-se que a sequência consenso pbox [en] (PX) media a ligação de fosfatos de fosfatidilinositol adicionais, em particular, o fosfatidilinositol 5-fosfato [en] (PtdIns5P), um lipídio considerado necessário para a endocitose, pode ajudar a facilitar a reinternalização de PLD1 [en] da membrana plasmática.[7]
Domínio PH
O domínio de homologia Pleckstrin [en] (PH) altamente conservado é um domínio estrutural de aproximadamente 120 aminoácidos de comprimento. Ele liga fosfatidilinositídeos como fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato [en] (PIP3) e fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP2). Também pode ligar proteínas G heterotriméricas [en] via sua subunidade βγ [en]. Pensa-se também que a ligação a este domínio facilita a reinternalização da proteína aumentando sua afinidade para jangadas lipídicas [en] endocíticas.[7]
Interações com pequenas GTPases
Em células animais, pequenos fatores proteicos são importantes reguladores [en] adicionais da atividade da PLD. Essas pequenas GTPases monoméricas [en] são membros das famílias Rho [en] e ARF [en] da superfamília Ras [en]. Algumas dessas proteínas, como Rac1, Cdc42 e RhoA, ativam alostericamente a PLD1 de mamíferos [en], aumentando diretamente sua atividade. Em particular, a translocação do fator de ADP-ribosilação [en] (ARF) citosólico para a membrana plasmática é essencial para a ativação da PLD.[7][5]
Papéis fisiológicos e fisiopatológicos
Intoxicação por álcool
A fosfolipase D metaboliza o etanol em fosfatidiletanol (PEtOH) em um processo denominado transfosfatidilação. Usando genética de mosca, mostrou-se que o PEtOH media a resposta hiperativa ao álcool em moscas-das-frutas.[27] E a transfosfatidilação de etanol mostrou-se supra-regulada em alcoólatras e membros da família de alcoólatras.[28] Este mecanismo de transfosfatidilação de etanol surgiu recentemente como uma teoria alternativa para o efeito do álcool nos canais iônicos. Muitos canais iônicos são regulados por lipídios aniônicos.[29] e acredita-se que a competição de PEtOH com lipídios de sinalização endógenos medeie o efeito do etanol nos canais iônicos em alguns casos e não a ligação direta do etanol livre ao canal.[27]
Mecanossensação
PLD2 é um mecanossensor e diretamente sensível à ruptura mecânica de lipídios GM1 agrupados.[2] A ruptura mecânica (cisalhamento de fluido) sinaliza então para a célula se diferenciar. PLD2 também ativa canais TREK-1, um canal de potássio na via analgésica.[30]
PLD2 está a montante de Piezo2 e inibe o canal.[31] Piezo2 é um canal excitatório, portanto PLD inibe um canal excitatório e ativa TREK-1 que é um canal inibitório. Os canais se combinam para reduzir a excitabilidade neuronal.
No câncer
A fosfolipase D é um regulador de vários processos celulares críticos, incluindo transporte de vesículas, endocitose, exocitose, migração celular e mitose.[9] A desregulação desses processos é comum na carcinogênese,[9] e, por sua vez, anormalidades na expressão do gene PLD foram implicadas na progressão de vários tipos de câncer.[4][6] Uma mutação condutora conferindo atividade elevada de PLD2 foi observada em vários cânceres de mama malignos.[6] A expressão elevada de PLD também foi correlacionada com o tamanho do tumor em carcinoma colorretal, carcinoma gástrico e câncer renal.[6][9] No entanto, as vias moleculares através das quais a PLD impulsiona a progressão do câncer permanecem obscuras.[6] Uma hipótese potencial lança um papel crítico para a fosfolipase D na ativação de mTOR, um supressor da apoptose de células cancerígenas.[6] A capacidade da PLD de suprimir a apoptose em células com atividade elevada de tirosina quinase a torna um candidato a oncogene em cânceres onde tal expressão gênica é típica.[9]
Em doenças neurodegenerativas
A fosfolipase D também pode desempenhar um papel fisiopatológico importante na progressão de doenças neurodegenerativas, principalmente através de sua capacidade como um transdutor de sinal em processos celulares indispensáveis como reorganização do citoesqueleto e tráfego de vesículas.[25] A desregulação da PLD pela proteína α-sinucleína mostrou levar à perda específica de neurônios dopaminérgicos em mamíferos. A α-sinucleína é o principal componente estrutural dos corpos de Lewy, agregados de proteínas [en] que são as marcas da doença de Parkinson.[6] A desinibição da PLD pela α-sinucleína pode contribuir para o fenótipo deletério do Parkinson.[6]
A atividade anormal da PLD também tem sido suspeitada na doença de Alzheimer, onde se observou que ela interage com a presenilina 1 [en] (PS-1), o principal componente do complexo γ-secretase [en] responsável pela clivagem enzimática da proteína precursora amiloide (APP). Placas extracelulares do produto β-amiloide são uma característica definidora de cérebros com doença de Alzheimer.[6] A ação da PLD1 na PS-1 mostrou afetar o tráfego intracelular do precursor amiloide para este complexo.[6][25] A fosfolipase D3 (PLD3), um membro não clássico e mal caracterizado da superfamília PLD, também foi associada à patogênese desta doença.[32]
Galeria
Referências
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Ligações externas
- Fosfolipase+D na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, Medical Subject Headings (MeSH)
