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Alvo biológico
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Um alvo biológico é qualquer coisa dentro de um organismo vivo para a qual alguma outra entidade (como um ligante endógeno ou um fármaco) é direcionada e/ou se liga, resultando em uma mudança em seu comportamento ou função. Exemplos de classes comuns de alvos biológicos são proteínas e ácidos nucleicos. A definição depende do contexto e pode se referir ao alvo biológico de um fármaco farmacologicamente ativo composto, ao alvo receptor de um hormônio (como insulina), ou a algum outro alvo de um estímulo externo. Alvos biológicos são mais comumente proteínas, como enzimas, canais iônicos e receptores, mas nos últimos anos, DNA e RNA tornaram-se mais visados do que no passado.
Mecanismo
O estímulo externo (ou seja, o fármaco ou ligante) liga-se fisicamente a ("atinge") o alvo biológico.[1][2] A interação entre a substância e o alvo pode ser:
- não covalente – Uma interação relativamente fraca entre o estímulo e o alvo, onde nenhuma ligação química é formada entre os dois parceiros em interação e, portanto, a interação é completamente reversível.[3]
- covalente reversível – Uma reação química ocorre entre o estímulo e o alvo, na qual o estímulo se torna quimicamente ligado ao alvo, mas a reação reversa também ocorre prontamente, na qual a ligação pode ser quebrada.[4][5]
- covalente irreversível – O estímulo é permanentemente ligado ao alvo através da formação de ligação química irreversível.[6]
Dependendo da natureza do estímulo, o seguinte pode ocorrer:[7]
- Não há mudança direta no alvo biológico, mas a ligação da substância impede que outras substâncias endógenas (como hormônios ativadores) se liguem ao alvo. Dependendo da natureza do alvo, este efeito é referido como antagonismo de receptor, inibição de enzima ou bloqueio de canal iônico.
- Uma mudança conformacional no alvo é induzida pelo estímulo, resultando em uma mudança na função do alvo. Esta mudança na função pode imitar o efeito da substância endógena, caso em que o efeito é referido como agonismo de receptor (ou ativação de canal ou enzimática) ou ser o oposto da substância endógena, que no caso dos receptores é referido como agonismo inverso.
Alvos de fármacos
O termo "alvo biológico" é frequentemente usado na pesquisa farmacêutica para descrever a proteína nativa no corpo cuja atividade é modificada por um fármaco resultando em um efeito específico, que pode ser um efeito terapêutico desejável ou um efeito adverso indesejado. Neste contexto, o alvo biológico é frequentemente referido como alvo de fármaco. Os alvos de fármacos mais comuns de medicamentos atualmente comercializados incluem:[8][9][10]
- proteínas
- Receptores acoplados à proteína G (alvo de 50% dos fármacos)[11]
- enzimas (especialmente proteína quinases, proteases, esterases e fosfatases)
- canais iônicos
- canais iônicos ligados por ligante
- canais iônicos dependentes de voltagem
- receptores hormonais nucleares
- proteínas estruturais como tubulina
- proteínas de transporte de membrana
- ácidos nucleicos
Identificação de alvos de fármacos
Identificar a origem biológica de uma doença e os potenciais alvos para intervenção é o primeiro passo na descoberta de um medicamento usando a abordagem de farmacologia reversa. Potenciais alvos de fármacos não são necessariamente causadores de doenças, mas devem, por definição, modificar a doença.[12] Um meio alternativo de identificar novos alvos de fármacos é a farmacologia direta baseada na triagem fenotípica para identificar ligantes "órfãos"[13] cujos alvos são subsequentemente identificados através de desconvulação de alvos.[14][15][16]
Bancos de dados
Bancos de dados contendo informações de alvos biológicos:
Ecologia da conservação
Estes alvos biológicos são conservados entre espécies, tornando a poluição farmacêutica do ambiente um perigo para espécies que possuem os mesmos alvos.[17] Por exemplo, o estrogênio sintético em anticoncepcionais humanos, 17-R-etinilestradiol, demonstrou aumentar a feminização de peixes a jusante de estações de tratamento de esgoto, desequilibrando a reprodução e criando uma pressão seletiva adicional para a sobrevivência dos peixes.[18] Produtos farmacêuticos são geralmente encontrados em concentrações de ng/L a baixo μg/L no ambiente aquático.[19] Efeitos adversos podem ocorrer em espécies não alvo como consequência de interações específicas com alvos de fármacos.[20] Portanto, alvos de fármacos evolutivamente bem conservados são provavelmente associados a um risco aumentado de efeitos farmacológicos não direcionados.[17]
Ver também
Referências
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- ↑ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). «Chapter 2: How drugs act: general principles». Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. pp. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8
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Novidade de alvo e MoA [Mecanismo de Ação] é a segunda grande vantagem potencial da DDF [Descoberta de Fármacos Fenotípica]. Além de identificar novos alvos, a DDF pode contribuir para melhorias em relação às terapias existentes, identificando nova fisiologia para um alvo conhecido, explorando alvos 'não medicados' que pertencem a classes de alvos de fármacos bem conhecidas ou descobrindo novos MoAs, incluindo novas maneiras de interferir com alvos difíceis de medicar.
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