ULK1
Estruturas disponíveis PDB Pesquisa Human UniProt: PDBe RCSB Lista de códigos id do PDB 4WNO, 4WNP, 5CI7
Identificadores
Nomes alternativos	ULK1
IDs externos	OMIM: 603168 HomoloGene: 2640 GeneCards: ULK1
Número EC	2.7.11.1
Ontologia genética Função molecular • transferase activity • nucleotide binding • protein kinase activity • protein serine/threonine kinase activity • GO:0001948, GO:0016582 ligação a proteínas plasmáticas • ATP binding • kinase activity • GTPase binding • identical protein binding • GO:0032403 protein-containing complex binding Componente celular • citoplasma • citosol • phagophore assembly site membrane • extrinsic component of omegasome membrane • Atg1/ULK1 kinase complex • extrinsic component of phagophore assembly site membrane • phagophore assembly site • autofagossoma • extrinsic component of autophagosome membrane • endoplasmic reticulum membrane • recycling endosome • guanyl-nucleotide exchange factor complex • mitochondrial outer membrane • axónio • membrane Processo biológico • neuron projection regeneration • GO:0034613 protein localization • axonogenesis • fosforilação • GO:0106160 negative regulation of protein-containing complex assembly • protein phosphorylation • GO:0035404 peptidyl-serine phosphorylation • cellular response to nutrient levels • axon extension • response to starvation • Autofosforilação • desenvolvimento de neuritos • GO:0072468 transdução de sinal • autofagia • macroautophagy • peptidyl-threonine phosphorylation • regulation of macroautophagy • positive regulation of autophagosome assembly • autophagosome assembly • regulation of autophagy • positive regulation of autophagy Sources:Amigo / QuickGO
Padrão de expressão RNA Mais dados de referência de expressão
Ortólogos Espécie Humano Rato Entrez 8408 n/a Ensembl ENSG00000177169 n/a UniProt O75385 n/a RefSeq (mRNA) NM_003565 n/a RefSeq (proteína) NP_003556 n/a Localização (UCSC) n/a n/a Pesquisa PubMed [1] n/a
Wikidata
Ver/Editar Humano

A serina/treonina-proteína quinase ULK1 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene ULK1.^[2][3]

As quinases 1 e 2 ativadoras de autofagia semelhantes a Unc-51 (ULK1/2) são duas isoformas semelhantes de uma enzima que, em humanos, é codificada pelos genes ULK1/2.^[4][5] A enzima é especificamente uma quinase envolvida na autofagia, particularmente em resposta à privação de aminoácidos. Poucos estudos compararam as duas isoformas, mas algumas diferenças foram registradas.^[6]

Função

A ULK1/2 é uma proteína importante na autofagia de células de mamíferos e é homóloga à ATG1 [en] em leveduras. Ela faz parte do complexo ULK1, que é necessário nas etapas iniciais da biogênese do autofagossomo. O complexo ULK1 também consiste na proteína de interação com a família de quinases FAK de 200 kDa (FIP200 ou RB1CC1) e nas proteínas ATG13 e ATG101 contendo o domínio HORMA (Hop/Rev7/Mad2).^[7] A ULK1, especificamente, parece ser a mais essencial para a autofagia e é ativada sob condições de privação de nutrientes por vários sinais a montante, o que é seguido pelo início da autofagia.^[8] No entanto, a ULK1 e a ULK2 apresentam alta redundância funcional; estudos demonstraram que a ULK2 pode compensar a perda da ULK1. A autofagia dependente de nutrientes só é totalmente inibida se tanto a ULK1 quanto a ULK2 forem nocauteadas.

A ULK1 possui muitos alvos de fosforilação a jusante para auxiliar nessa indução da membrana de isolamento e do autofagossomo. Recentemente, um mecanismo para a autofagia foi elucidado. Modelos propuseram que a ULK1 ativa fosforila diretamente a Beclin-1 na serina 14 (Ser 14) e ativa o complexo VPS34 [en] da fosfoinositídeo 3-quinase de classe III (PI(3)K) pró-autofagia, promovendo a indução e a maturação da autofagia.^[9]

A ULK1/2 é regulada negativamente pela atividade do mTORC1 [en], que se encontra ativo durante os estímulos ambientais do tipo anabólico. Em contraste, a ULK1/2 é ativada pela atividade da AMPK a partir de sinais de fome.^[10]

A ULK1/2 pode ter papéis críticos além dos desempenhados pela ATG1 em leveduras, incluindo o crescimento e o desenvolvimento neural.

Interações

Quando ativo, o mTORC1 [en] inibe a autofagia por meio da fosforilação tanto da ULK1 quanto da ATG13, o que reduz a atividade de quinase da ULK1. Sob condições de fome, o mTORC1 é inibido e se dissocia da ULK1, permitindo que ela se torne ativa. A AMPK é ativada quando o AMP intracelular aumenta sob condições de fome, o que inativa o mTORC1 e, assim, ativa indiretamente a ULK1. A AMPK também fosforila diretamente a ULK1 em múltiplos locais na região de ligação entre os domínios da quinase e C-terminal.^[7] A ULK1 pode fosforilar a si mesma, bem como a ATG13 e a RB1CC1, que são proteínas reguladoras; no entanto, o substrato direto da ULK1 ainda não foi identificado.

Sob estresses proteotóxicos, descobriu-se que a ULK1 fosforila a proteína adaptadora p62/SQSTM1 [en], o que aumenta a afinidade de ligação da p62/SQSTM1 pela ubiquitina.^[7][11]

Demonstrou-se que a ULK1 interage com Raptor [en], Beclin-1, PI3K de Classe III, GABARAPL2 [en],^[12] GABARAP,^[12][13] SYNGAP1 [en]^[14] e SDCBP [en].^[14]

Estrutura

A ULK1 é uma proteína de 112 kDa. Ela contém um domínio de quinase N-terminal, uma região rica em serina-prolina e um domínio de interação C-terminal. A região rica em serina-prolina demonstrou experimentalmente ser o local de fosforilação pelo mTORC1 [en] e pela AMPK — um regulador negativo e positivo da atividade da ULK1, respectivamente. O domínio C-terminal contém dois domínios de interação e transporte de microtúbulos (MIT) e atua como um arcabouço que liga a ULK1, a ATG13 e a FIP200 para formar um complexo que é essencial para iniciar a autofagia. Os domínios iniciais de direcionamento/ancoragem da autofagia (EAT) no C-terminal são organizados como domínios MIT, consistindo em dois feixes de três hélices. Os domínios MIT também mediam interações com membranas. O N-terminal contém um domínio de serina-treonina quinase. A ULK1 também contém uma alça de ativação fosforilável entre os lobos N e C do domínio da quinase. Essa região pode regular a atividade da quinase e desempenhar um papel no reconhecimento de diferentes substratos. A ULK1 e a ULK2 compartilham uma homologia significativa em ambos os domínios C-terminal e N-terminal.^[8]

Modificações pós-traducionais

A ULK1 é fosforilada pela AMPK na Ser317 e na Ser777 para ativar a autofagia; o mTOR participa da fosforilação inibitória da ULK1 na Ser757.^[15] Além disso, a ULK1 pode se autofosforilar na Thr180 para facilitar a autoativação.^[16]

O direcionamento viral da ULK1 parece interromper a autofagia do hospedeiro. A proteinase viral 3C do coxsackievírus B3 pode processar proteoliticamente a ULK1 por meio da clivagem após o resíduo de glutamina (Q) 524, separando o domínio quinase N-terminal do domínio inicial de direcionamento/ancoragem da autofagia (EAT) C-terminal.^[17]

Doenças relacionadas

Dado o papel da ULK1 na autofagia, muitas doenças como o câncer,^[18] distúrbios neurodegenerativos, distúrbios do neurodesenvolvimento,^[19] e a doença de Crohn^[20] poderiam ser atribuídas a quaisquer deficiências na regulação da autofagia.

Como a autofagia atua como uma característica de sobrevivência para as células, ela permite que os tumores (uma vez que já estejam formados) sobrevivam à privação de energia e a outros estresses, como os agentes quimioterápicos. Por essa razão, a inibição da autofagia pode se provar benéfica. Assim, os inibidores têm sido direcionados à ULK1.^[21]

Referências

Leitura adicional